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楼主  发表于: 2016-03-25 17:45

 专家述评:急性脑卒中他汀疗法,大型试验刻不容缓?

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现状:他汀使用证据尚不足

尽管在治疗进展的帮助下,卒中的死亡率现状得到了改善,但卒中患者常常需要面对未来的严重残疾。为了进一步改善卒中的预后,新型治疗策略迫在眉睫。

新型治疗策略包括增加此前已被证明安全有效的药物的适应症扩展1,比如他汀类药物。不同于他汀类药物在降低心血管风险及急性心肌缺血方面作用的强有力证据,该类药物在卒中预后方面对脑组织的潜在获益仍然尚不明确,需要更多研究。

目前他汀的使用在卒中方面的唯一适应症即阿托伐他汀用于卒中的二级预防2。最近的一项荟萃分析发现,卒中前使用他汀良好功能结局存在相关性(合并比值比[OR]:1.50;95%CI:1.29–1.75,p<0.001)3,并且可以降低死亡率(合并OR:0.42;95%CI:0.21–0.82; p=0.0108)[3-5],在静脉溶栓治疗急性脑卒中的患者中也同样如此。然而,这些从相对较小的观察性队列中得到的结果存在偏倚的可能性。

研究:他汀可改善卒中预后

在神经病学杂志中,Tsivgoulis等人6针对这一主题报告了重要的新数据,为他汀的使用在急性缺血性脑卒中方面的获益增添了证据。该项研究调查了他汀类药物预处理在短期预后方面的作用,共纳入516例连续的由于大血管闭塞导致急性缺血性脑卒中的患者(TOAST分型标准)。

医脉通相关报道:【Neurology:他汀改善卒中预后再添新证据】

作者使用了多中心前瞻性设计,并报告称,调整一系列因素后,在卒中发生之前使用他汀类药物与良好功能预后独立相关(改良Rankin评分0–1;OR:2.44;95%CI:1.07–5.53),并且具有更低的30天死亡率(HR:0.24;95%CI:0.08–0.75)和更低的卒中复发率(HR:0.11;95%CI:0.02–0.46)6。其它关于大血管疾病患者在卒中和TIA超急性期的小型研究,以及颈动脉血管重建术前的研究,均未发现他汀预处理和72小时卒中复发之间存在相关性[7,8]。因此,Tsivgoulis等人完成的工作提供了后期和功能结局的重要数据,提示存在保护作用。

评价:结果解释仍需要谨慎

尽管这项研究的设计和统计分析方法均十分严谨(例如包括倾向评分匹配),由于潜在的残余混杂,结果仍然应当谨慎解释。针对特定卒中人群并且推定伴有大动脉粥样硬化的预先设定假设的测试,对于这些研究结果的普适性既是优势也是限制。

首先这项研究假设提示,与其它卒中亚型相比,他汀类药物预处理的潜在益处对于大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中可能更明显,然而并没有与其它缺血性脑卒中类型的相对影响大小做出比较。事实上,在个别TOAST卒中亚型的荟萃分析中,他汀类药物的使用在小血管卒中亚型中对功能结局的影响要更明显(OR:1.97;95%CI:1.02–3.8;Breslow-Day检验p值=0.008)9。

同时,研究中也可能存在潜在机制的影响。他汀类药物可能具有多效性,包括脑微血管功能障碍改善,以及通过挽救缺血组织,防止发展为不可逆转梗死而得到的卒中后功能改善——这种可能性在本研究中也有提到6。存在广泛小血管病变(如严重脑白质疏松)的卒中患者,这是研究中没有分析的变量,可能会有更大的获益。不仅如此,鉴于超过20%的患者样本存在房颤6,这是心源性栓塞的主要来源,而大动脉粥样硬化的定义可能会导致一些错误分类。

最后,在目前的研究中报告的相关性和临床结局,可以反映从最后见到患者健康状况良好的时间(如<12小时或>12小时)、干预的时间窗、急性治疗的延迟、颈动脉内膜切除时机以及出院时他汀类药物使用的差异。值得注意的是,并非所有的颈动脉狭窄患者均进行血管重建术,以及等待血运重建时及术后的药物治疗仍然是一个重要的问题。

尽管如此,Tsivgoulis等人的报告6为未来关于他汀类药物干预用于卒中的预防和治疗相关研究提供了重要基础,包括症状性大动脉粥样硬化患者。由于这项研究为观察性设计,开始使用他汀类药物的以证据为基础的建议的诞生受到限制。随机比较应当探讨在急性脑卒中的分类、剂量、给药时间,以及包括卒中不同亚型和预后方面选择特定药物的影响。

总结:研究意义及未来方向

他汀类药物的作用是通过改变脑组织的命运、血管保护还是其他生物通路(如炎性反应)来介导的,这一点尚需进一步研究[7,10]。先进神经影像学技术的加入和临床预后在此后各个此类实验中均有助于进一步阐明机制,确定哪个患者亚组最可能从中受益。他汀治疗的效果同样应当在符合条件的急性大血管闭塞卒中患者的血管内治疗(动脉内治疗或机械性取栓)中加以研究,此后这将快速成为治疗的标准。

以往的研究已经证实,他汀类药物预处理或可改善症状性和无症状性颈动脉狭窄患者在颈动脉内膜切除术围手术期及术后的预后,以及颈动脉支架患者术后的预后。目前的研究中证实的有益效果为卒中发病前开始用药的患者,当然,本研究数据对于正在进行的症状性和无症状性颈动脉疾病研究的解读,如欧洲颈动脉外科试验2(ECST2),以及无症状性颈动脉疾病的管理均具有一定意义。



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