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楼主  发表于: 2016-03-04 09:38

 影响依度沙班出血风险的四个因素

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依度沙班是一种可逆性Xa因子抑制剂,该药能够降低非瓣膜性房颤(NVAF)患者的卒中与系统性栓塞风险,同样也可用于预防和治疗静脉血栓(包括深静脉血栓与肺栓塞)。

与华法林相比,依度沙班与食物及药物的相互作用更少,而且每天的用药剂量固定;此外,患者使用依度沙班抗凝时无需像华法林一样频繁的进行抗凝监测,因为依度沙班浓度较高时抗Xa因子试验结果可能不准确。尽管有学者认为凝血酶原时间(PT)延长可以作为判断血液中依度沙班水平的证据,但是正常的凝血酶原时间无法排除临床相关治疗药物水平。所以,医生需要根据患者的特有因素来调整依度沙班的用量,包括患者体重、肾功能与联合用药情况等。

一、体重

一项在非瓣膜性房颤患者(来自台湾、韩国、香港与新加坡)中评估依度沙班(30 mg/天或60 mg/天)与出血事件关系的研究发现,两剂量组中体重≤60 kg患者的出血率高于体重>60 kg的患者(比值比 2.38; 95% CI, 1.01-5.62; P=.048)。

在ENGAGE-AF TIMI 48研究中,研究者根据受试者的肾功能或低体重对其用药剂量进行了调整。肌酐清除率(CrCL)为30~50 mL/min或体重≤60 kg者的用药剂量减半,即从60 mg或30 mg减至30 mg或15 mg。在这些用药减半的患者中,依度沙班对预防卒中或系统性栓塞的效果不劣于华法林,且大出血风险降低。然而,高剂量依度沙班(即CrCL 51-95 mL/min与体重>60 kg者所用的60 mg或CrCL 30-50 mL/min或体重≤60 kg者所用的30 mg)在减少缺血性卒中方面的效果与华法林相同。

二、肾功能损伤

近50%的依度沙班通过肾脏进行排泄,肾功能损伤能够使患者的依度沙班暴露量增加,导致出血风险增加。与肾功能正常患者相比,轻度肾功能损伤(CrCL 50-80 mL/min)可使患者的单剂量依度沙班(15 mg)暴露量增加32%,中度肾功能损伤(CrCL 30-49 mL/min)使暴露量增加74%,严重肾功能损伤(CrCL <30 mL/min)使暴露量增加72%,需腹膜透析者暴露量增加93%;依度沙班在肾功能正常患者体内半衰期为8.6小时,在中度肾功能损伤患者体内增加至9.4小时,在严重肾功能损伤患者体内增加至16.9小时,在腹膜透析患者体内增加至12.2小时。

因此,医生必须根据患者的肾功能损伤情况来调整剂量,以减少出血风险。对于CrCL为51-95 mL/min的患者,以60 mg/天起始治疗,进食或不进食均可;对CrCL 为15-50 mL/min的患者,以30 mg/天起始治疗;对CrCL >95 mL/min的患者,需选择其他抗凝剂,因为此时患者血液内依度沙班浓度较低且缺血事件风险增加(较华法林);透析不会对血液中依度沙班水平造成较大影响,所以透析后无需补充用药。

三、肝功能损伤

依度沙班也需要经过肝脏途径清除,不足4%经过CYP3A4代谢,不足10%经羧酸酯酶作用转化为活性代谢物(M4)。来自肾功受损、肝功正常受试者(接受单剂量依度沙班治疗 15 mg)的群体药物动力学模型显示,依度沙班和M4的浓度会随着肾脏功能的下降而升高,但血液中M4与依度沙班的比例保持恒定;在肾功正常但肝功轻度或中度损伤的受试者中,其依度沙班与M4浓度与对照组相比无明显差异。

ENGAGE-AF TIMI 48研究没有入选活动性肝病或肝酶/胆红素持续升高的患者,目前也没有关于肝功严重受损患者使用依度沙班的推荐。

四、药物相互作用

依度沙班是P糖蛋白(P-gp)的作用底物,因此强效P-gp抑制剂会使得血液中依度沙班的浓度升高。在ENGAGE-AF TIMI 48研究中,使用奎尼丁、维拉帕米或决奈达隆者的依度沙班用量均减半;然而,剂量减少可使血液中的依度沙班水平及抗Xa因子活性降低,导致卒中或系统性栓塞风险增加(尽管总数较少)。所以,笔者不建议减少P-gp抑制剂使用者的依度沙班用量。ENGAGE-AF TIMI 48研究没有入选使用利托那韦、环孢霉素、酮康唑、伊曲康唑、红霉素及克拉霉素等其他强效P-gp抑制剂的患者。

约12%的ENGAGE-AF TIMI 48研究受试者联用了胺碘酮(低效P-gp抑制剂),且基线时没有调整依度沙班用量,他们的依度沙班谷值明显升高(P<.001);高剂量依度沙班组的临床相关非严重出血发生率高于华法林(P=.012),但低剂量组非严重出血发生率无增加;高剂量组的严重出血(主要安全终点)没有增加。因此,笔者不推荐调整胺碘酮使用者的依度沙班用量。

作为一种强效P-gp诱导剂,利福平能够减少患者的依度沙班暴露量,并增加活性代谢物暴露量。所以,依度沙班包装说明书不推荐两药联用。

在ENGAGE-AF TIMI 48研究中,高剂量组(60 mg)的消化道出血发生率高于华法林组(HR 1.23; P=.03),但低剂量组风险则较低(HR 0.67; P<.001)。故研究者推测,依度沙班能够在消化道溃疡/出血病史、高龄、联用阿司匹林、非甾体抗炎药及固醇类药物患者中发挥一定的胃肠道保护作用。



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