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【新闻事件】：今天美国生物技术公司Portola的口服抗凝药、Xa因子抑制剂betrixaban在一个三期临床中的部分人群未能击败标准疗法。这个叫做APEX的三期临床共有7513位病人参加，比较口服betrixaban和注射小分子肝素enoxaparin在急性高危病人预防静脉栓塞、肺栓塞的疗效。结果betrixaban在一个主要人群（高水平D-dimer）和enoxaparin的区别未能达到统计显著（p=0.054）。按照设计，只有这个人群达到统计显著才会分析下一个人群的疗效。Portola股票因此下滑30%。同一天阿斯利康的抗血小板药物Brilinta在一个叫做SOCRATES的三期临床试验中未能比阿司匹林更有效预防中风患者的心脑血管事件，AZ股票下滑0.4%。
【药源解析】：抗凝市场曾经是个主要的医药市场。因为静脉血和动脉血的凝血动力学有所差异，所以预防静脉凝血主要依靠抗凝药（anticoagulant），而动脉凝血预防依靠血小板抑制剂。口服抗凝药以华法林类似物为主，而肝素类药物只能注射使用。华法林历史悠久，发现于30年代，至今仍然广泛使用。但这类药物代谢动力学复杂，和很多其它药物有相互作用，必须严格检测。但因为便宜并因为多年使用医生积累了大量使用经验，所以华法林是用量最大的药物之一。
过去70-80年人们一直在寻找使用更方便的抗凝药，这些所谓直接抗凝药如betrixaban是可逆抑制剂（华法林为不可逆抑制剂），所以理论上起效更快，停止用药后逆转也更快。但是前两个上市的抗凝药市场吸收比原来预测差很多，除了价钱差很多外，这些新型抗凝药同样可以引起严重出血事件，而直到最近这些新型抗凝药一直没有解药。华法林虽然容易出血但有维生素K作为解药。但随着新型抗凝药解药的上市（包括Portola的产品）这些新型抗凝药销售应该有所改进。另一个改进华法林的思路是改变其代谢途径。
Armetheon开发一个叫做Tecarfarin的类似物由水解酶代谢，去年被香港李氏大药厂收购亚洲地区权益。
在这一波免疫疗法大潮之前世界最大的一个药物是抗血小板药物波立维。这个药物虽然是个不可能抑制剂，安全窗口不大，但对多数患者有效，相当长时间内是世界第二大药。在利普妥专利过期的短暂时间内成为世界第一大药，但很快自己也专利过期，一个季度销售下降90%。Brillinta是针对同一靶点（P2Y12）但是可逆抑制剂，所以理论上起效快、逆转容易。但Brillinta市场吸收远远低于预测，去年还不到7亿美元。
今天Brillinta的这个结果令其35亿美元的峰值销售预测更加难以实现。这35亿美元预测来自前年辉瑞准备收购AZ时AZ作为防守提出的销售预测，一直被业界人士怀疑。在开发Brillinta之前AZ还开发了一个手术用药Cangrelor，后来卖给Medicines Company。那个产品也是一路磕磕绊绊。失败两个三期临床后因第三个三期临床的成功而上市。阿司匹林是另一个历史悠久的不可逆抑制剂，但这个用最简单有机化学合成的化合物（几乎就是老醋泡树皮）却多年逆生长，新功能不断。阿司匹林应该是世界上使用量最大的药物之一。
今天这两件事的主要教训是今天辉煌产品的换代产品不一定能延续辉煌。支付环境在变，新药市场值钱的是巨人本身而不是站在巨人肩膀上的小伙伴们。那些正在把检查点抑制剂完美化的厂家应该以史为鉴。
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